美国蓝鸟公司发布肾上腺脑白质营养不良基因疗法Lenti-D最新临床试验数据

近期，美国蓝鸟公司（BlueBird Bio）在第46届欧洲血液和骨髓移植学会年会上发布肾上腺脑白质营养不良基因疗法Lenti-D最新临床试验数据，显示了此疗法的有效性与安全性。

公司的首席医学事务官在大会上表示：“在Lenti-D 2/3期临床试验中，87%的患者在接受治疗后的两年甚至更长的时间内病情稳定，未出现重大功能障碍（MFD），同时没有任何一位患者出现移植失败、移植排斥、移植物抗宿主病的现象。包括10名男童患者在内的五年长期随访中，Lenti-D被证实疗效持久且稳定。”（https://www.wraltechwire.com/2020/09/01）

肾上腺脑白质营养不良症（ALD）是X连锁隐性遗传病（发病率 0.5/10 万～1/10 万）。由于 ABCD1 基因突变导致其编码的肾上腺-脑白质营养不良蛋白（adrenoleukodystrophyprotein, ALDP）结构改变或功能缺失，使患者体内的极长链饱和脂肪酸（saturated very long chain fatty acid,VLCFA） 不能进入过氧化物酶体进行β-氧化， 从而在血浆和组织细胞中蓄积，导致线粒体功能障碍，氧化应激加剧，生物膜功能破坏，最终引起神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质功能减退等病理变化。(Turk et al.,2017)。ALD 依据发病年龄及临床表现分为7型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型（AMN）、Addison 型、无症状型和杂合子型，其中儿童脑型（35%）和AMN 型（ 27%） 占比最高。儿童脑型多于 5~12 岁发病， 初期表现为精神、 行为异常， 逐步进展， 最终完全瘫痪， 失明或耳聋，有的出现中枢性呼吸衰竭、 脑疝、 感染并最终导致死亡。AMN 型：常于 20~40 岁发病， 病损主要累及脊髓自质。表现为进行性的下肢痉挛性瘫痪、 括约肌和性功能障碍等， 可伴有周围神经损害， 有肾上腺皮质功能不全表现， 可继发脑部损害而出现不同程度的认知和行为异常(Berger et al., 2014)。

ALD目前尚无特效治疗，骨髓移植是目前临床治疗ALD的标准疗法，骨髓移植可以纠正VLCFA的代谢紊乱、改善临床症状，以早期治疗效果更好。此外，研究表明疾病早期经异体造血干细胞移植治疗的ALD患者仍可进展为AMN型ALD (2015. Hematopoietic cell transplantation does not prevent myelopathy in X-linked adrenoleukodystrophy: a retrospective study)。另外，骨髓移植的困难在于患者骨髓配型供体的获得和免疫排斥反应，因此基因治疗也许是最有前途的治疗手段。

国外进行的ALD基因治疗临床试验主要是美国蓝鸟公司推动的造血干细胞慢病毒体外基因疗法Lenti-D。疗法大致流程为：从患者体内取出自体造血干细胞，体外经搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰后，回输给患者。

慢病毒体外基因治疗CALD，可明显减缓疾病进程，以早期治疗效果更好；晚期治疗效果较差，不能明显缓解疾病症状及疾病进程，从美国蓝鸟公司推进的2/3期临床试验招募的患者来看，他们都处于疾病早期，影像学显示脑部有炎症损伤，但神经功能表现正常。

单纯的造血干细胞移植还是慢病毒体外基因治疗，都是将能够表达正常ALDP的造血干细胞输注给患者，最终一部分携带正常ALDP的造血干细胞分化后穿越血脑屏障成为中枢神经系统的胶质细胞（Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3557-62），这部分胶质细胞对延缓及阻止中枢神经系统脱髓鞘起到了主要作用。

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